Erklärung zum krebsfördernden Potential von Insulinanaloga

Diabetologie 2006; Artikel 238,
1:S23-S172 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart - New York - ISSN 1861-9002
Deutsches Diabetes Zentrum, Institut für Klinische Biochemie und Pathobiochemie, Düsseldorf, Germany

Das IGF-1 Rezeptorsystem vermittelt ein erhöhtes mitogenes Potential von Insulinanaloga in humanen Fibroblasten und koronaren glatten Muskelzellen

Einleitung:
Die Bedeutung des IGF-1 Rezeptors (IGF-IR) für die verstärkte mitogene Aktivität von Insulinanaloga ist bisher unklar. Hier wurde die Rolle des Rezeptors bei der Vermittlung mitogener Effekte an humanen Primärzellen untersucht.

Methoden:
Fibroblasten (Fib) und koronare glatte Muskelzellen (SMC) (je 2 Spender) wurden mit Insulinanaloga bzw. Insulin inkubiert und die DNA-Synthese gemessen. Die Expression diverser Signalproteine des IGF-1 Rezeptorsystems wurde untersucht, der IGF-IR mittels siRNA reduziert und Akt- und Erk-Aktivierung sowie DNA-Synthese analysiert.

Ergebnisse:
AspB10 Insulin und Glargin stimulieren die DNA-Synthese 2-3fach stärker als Insulin in je einem Spender der beiden Zelltypen. Bei dem Fib Spender waren Lispro und Aspart equipotent zu Glargin, nur Glulisin unterschied sich nicht von Insulin. Das verstärkte mitogene Potential der Insulinanaloga korrelierte mit dem Expressionslevel von IGF-IR (Fib 1 und 2: 119±47% vs. 49±15%, SMC 1 und 2: 207±48% vs. 39±13%) und IRS-1 (Fib 1 und 2: 91 ±26% vs. 23 + 7%, SMC 1 und 2: 39+16% vs. 6 + 1%). Mittels siRNA wurde der IGF-IR zu >95% reduziert, die Expression des Insulinrezeptors blieb dabei gleich. Unter diesen Bedingungen reduzierte sich die Akt-Aktivierung durch IGF-1, AspB10 Insulin und Glargin um 72, 58 bzw. 40%, die durch Insulin blieb unverändert. Dagegen war die Erk Phosphorylierung für alle Peptide vor und nach Silencing des IGF-IR gleich. Die verstärkte Stimulation der DNA-Synthese durch IGF-1 und Glargin wurde nach dem Ausschalten des IGF-IR auf das Niveau der Insulinwirkung reduziert.

Schlußfolgerung:
Die Signaltransduktion über IGF-1/Akt spielt im Gegensatz zu Erk in der Vermittlung des mitogenen Effekts der Insulinanaloga eine wichtige Rolle. Normales Insulin stimuliert die DNA-Synthese ausschließlich über Aktivierung des Insulinrezeptors, die Insulinanaloga hingegen lösen Signaltransduktion durch den IGF-1 Rezeptor aus. Es wird vorgeschlagen, dass das individuelle Expressionsniveau des IGF-IR Systems als kritische Determinante des mitogenen Potenzials von Insulinanaloga fungiert.