Risiken von Kunstinsulinen unzureichend erforscht

Süddeutsche Zeitung WISSENSCHAFT
Dienstag, 19. Dezember 2000

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Wie man ein Medikament gut aussehen lässt

Untersuchungen zu den Vorteilen von Kunst-Insulinen für Diabetiker sind unsauber, auch die Risiken wurden erst unzureichend erforscht

Von Klaus Koch

Das Dokument wirkt zunächst wie ein Routine-Rundschreiben: „Bis Ende des Jahres", kündigte die Europäische Arzneimittelbehörde (EMEA) im April an, will sie eine Liste mit Fragen erstellen, die Pharmafirmen für die Zulassung von neuartigen Insulinen beantworten sollen. Bei einigen der abgewandelten Hormone gebe es „Bedarf" für „ein allgemeines Verständnis, wie das karzinogene Potential...bestimmt werden soll", so die Behörde. Was das Schreiben heikel macht: Drei der Mittel, bei denen die Beamten einräumen, dass es ihnen an Verständnis möglicher krebsfördernder Wirkungen mangele, hat sie längst zugelassen.

200 000 Typ-1-Diabetiker müssen sich den Zuckerhaushalt regulierende Insuline spritzen, weil ihre Bauchspeicheldrüse die Produktion versagt. Noch vor 15 Jahren stammte es meist von Schweinen und Rindern. Dann hat gentechnisch hergestelltes menschliches Insulin die Tierprodukte abgelöst. „Humaner gehts nicht", warb damals ein Hersteller.

Inzwischen hat die Branche die drei erwähnten Insulin-Analoga auf den Markt gebracht, die sich vom menschlichen Insulin stärker unterscheiden als Schweine- oder Rinderinsuline: Die Kunstinsuline Lispro („Humalog"von Lilly) und Aspart („Novorapid" von Novo Nordisk) haben zusammen einen Marktanteil von rund 30 Prozent - obwohl sie 30 Prozent teurer sind als die humane Alternative. Auch das ähnlich teure Glargine („Lantus" von Aventis), das dritte Kunstinsulin, erreichte in seinem Marktsegment seit der Zulassung im Juni einen Anteil von fast 20 Prozent. „Vom Marketing her ist das ein wahnsinniger Erfolg", sagt der Diabetes-Experte Michael Berger von der Universität Düsseldorf.

Teurer heißt nicht besser

Was aber haben Diabetiker von dem Wechsel auf die teuren Medikamente? Glargine hat einen alten Konflikt um die Bewertung der Kunstinsuline neu angeheizt: Während viele Ärzte ihre Patienten reihenweise auf das neue Mittel umstellen, warnt das in Berlin erscheinende Pharma-kritische arznei-telegramm vor der Verwendung. Es sei möglich, dass das Kunstinsulin mehr schade als nutze. An den Mitteln zeigt sich ein Grundproblem der modernen Medizin. „Die Auffassungen darüber, wann ein Medikament als sinnvoll akzeptiert wird, sind extrem unterschiedlich", sagt der Diabetologe Thomas Pieber von der Universität Graz.

Bisher praktizieren die meisten Diabetiker in Deutschland die „intensivierte" oder „Basis-Bolus"-Therapie: Patienten spritzen sich zweimal am Tag eine kleine Dosis eines lang wirkenden Insulins, dass dann für viele Stunden den Grundbedarf deckt. Zusätzlich injizieren sie sich zu jeder größeren Mahlzeit Normalinsulin, um den sich dabei ansammelnden Zucker aus dem Blut zu entfernen.

Dieses Schema gilt jedoch als nicht optimal. Denn Diabetiker müssen zu geschulten Spezialisten für den eigenen Körper werden, um ihren Insulinspiegel zu regulieren. Ist der Zuckerspiegel zu hoch, drohen langfristig Schäden an den Gefäßen. Fällt er zu stark ab, droht gefährliche Unterzuckerung, die zur Ohnmacht führen kann. Kunstinsuline sollten diese Risiken verringern und die Therapie einfacher und sicherer machen.

Glargine etwa ist so verändert, dass es sich langsamer im Körper verteilt: Eine Injektion hält 24 Stunden. Das erspart eventuell eine zusätzliche Injektion am Tag, die bei herkömmlichem Humaninsulin nötig wäre. Lispro und Aspart sind schnell wirksame Insuline: Sie lassen den Blutzuckerspiegel nach einer Mahlzeit ein bis zwei Stunden früher als Humaninsulin wieder auf Normalwerte absinken. „Diese Wirkungen sind unbestritten", sagt Thomas Pieber: „Ich glaube nur nicht, dass das aus Sicht der Patienten entscheidende Vorteile sind. " Denn was sie interessiert, sind nicht Messwerte im Blut, sondern ob die Kunstinsuline das Leben erleichtern und die Gefahr von Komplikationen verringern. „Gemessen an diesen Kriterien wissen wir nicht, ob die Kunstinsuline wirklich besser sind als Humaninsulin", sagt Pieber.

Die Hersteller behaupten das Gegenteil. Michael Berger hat vorletzte Woche Vertreter der drei Firmen eingeladen, Argumente für ihre Produkte vorzutragen. Jeder der Referenten präsentierte eine Reihe von Studien, um die Überlegenheit der Kunstinsuline zu belegen. Was diese Beweise taugen, zeigt ein Beispiel aus dem Jahr 1997 - das auch Michael Trautmann von der Firma Lilly in Düsseldorf als Beleg dafür anführte, dass Lispro die „Therapiezufriedenheit" erhöhe. In der Studie hatte die eine Hälfte der Patienten Lispro erhalten, die anderen ein Humaninsulin (Diabetes Care, Bd.  20, S.  948, 2000). Das war aber nicht der einzige Unterschied: Den Lispro-Patienten hatten die Studienleiter erlaubt, sich sofort nach der Injektion an den Esstisch zu setzen, während sie den mit Humaninsulin behandelten Patienten eine halbe Stunde Wartezeit vorschrieben.

Als die Ärzte die Patienten später befragten, welches Insulin sie bevorzugten, waren die Patienten mit Lispro zufriedener. „Das ist aber kein Wunder", sagt Berger. „Es liegt nicht am Kunstinsulin sondern daran, dass das Humaninsulin durch die vorgeschriebene Wartezeit von vorneherein benachteiligt wurde. " Dabei sei auch für Humaninsulin ein fester Spritz-Ess-Abstand längst nicht mehr nötig. Britische Forscher haben das Experiment inzwischen wiederholt - diesmal ohne den Patienten unnötig Vorschriften zu machen. Prompt war es diesen egal, welches Insulin sie sich spritzen. „Patientenzufriedenheit wurde als Indikation für die schnell wirksamen Insuline offenbar überbewertet", folgern die Autoren (Diabetic Medicine, Bd. 17, S. 209, 2000).

Verzerrung der Ergebnisse

Thomas Pieber gehört zu einer Forschergruppe, die nun die Fachliteratur zu Kunstinsulinen nach solchen Fußangeln durchsucht: „Wir wissen, dass Studien, in denen keine fairen Bedingungen herrschen, zu deutlichen Verzerrungen der Ergebnisse führen. " Schon seine Voruntersuchung zeigt: Drei Viertel der Arbeiten, mit denen die Firmen werben, halten strengen Qualitätskriterien nicht stand. In den übrigen schmelzen angebliche Vorteile der Kunstinsuline gegenüber den älteren, billigeren Alternativen zusammen. Das gelte auch für die Hoffnung, dass die Arzneien Komplikationen und Spätfolgen verzögern, ohne niedrige Zuckerspiegel zu riskieren. „Es gibt möglicherweise Vorteile, doch bislang sind die Unterschiede nicht glaubwürdig belegt", sagt Pieber, der seine Arbeit bei der Cochrane Collaboration veröffentlichen will. Dass Ärzte trotzdem viele Patienten auf teure Kunstinsuline umstellen, wundert ihn nicht: „Die meisten haben weder die Zeit noch die Ausbildung, die Mängel der Studien zu erkennen. "

Noch undurchsichtiger sind Spekulationen über seltene oder nach Jahren auftauchende Risiken. „Es gibt bislang keine Studie mit Kunstinsulinen, die länger als ein Jahr gedauert hat", sagt Pieber: „Über Sicherheitsfragen wissen wir praktisch nichts. " Das Papier der EMEA zeigt die Unsicherheit über Risiken deutlich. Denn im Körper gibt es eine Schwester des Insulins: IGF-1 (Insulin-like Growth-Factor 1). IGF-1 fördert Zellteilung und Wachstum - auch von Krebs. Eine Frage ist daher, ob gentechnisch veränderte Kunstinsuline dem IGF-1 so ähnlich werden, dass sie Tumorwachstum beschleunigen. Dass die Sorge begründet ist, haben Forscher an einem früheren Kunstinsulin (AspB10) lernen müssen. Novo Nordisk brach die Entwicklung ab, nachdem das Hormon bei Ratten in hohen Dosen Brustkrebs auslöst hatte. Bei Lispro und Aspart sprechen bisherige Daten zwar eher gegen ein Risiko. Eine Publikation vom Juni lässt aber aufhorchen: Peter Kurtzhals von Novo Nordisk beschrieb darin die Wirkung verschiedener Kunstinsuline auf eine Krebszell-Linie im Labor (Diabetes, Bd. 49, S. 999, 2000). Glargine verhielt sich in einigen Experimenten ähnlich wie IGF-1.

Eberhard Standl vom Krankenhaus München-Schwabing glaubt trotzdem nicht, dass die Reagenzglas-Experimente Grund zur Sorge sind: „Das ist eine künstliche Situation, die nichts mit den Verhältnissen im Körper zu tun hat. " Die US-Arzneimittel-Behörde FDA ist indes noch nicht von der Harmlosigkeit überzeugt. Nachdem Patienten in einer Studie mit Glargine Augenschäden erlitten hatten, bekam Aventis die Zulassung nur mit der Auflage, eine Untersuchung nachzuliefern, die das Risiko abklärt. „Dass die Behörden die langfristige Sicherheit der Insuline erst klären lassen, nachdem sie auf dem Markt sind", zeigt für Berger deutlich: „Die Zulassung eines Medikamentes bedeutet nicht, dass wichtige Fragen beantwortet sind. "
Zulassungsgesetze sind Kompromisse von Verbraucher- und Wirtschaftsinteressen. Oft liegen die Hürden niedrig. Die Folge: Wer sich derzeit für ein Kunstinsulin entscheidet, entscheidet sich für mehr Unsicherheit. „Wenn ein Patient einen nachgewiesenen Nutzen erwarten darf, dann mag es sich lohnen, Risiken in Kauf zu nehmen", so Berger. Doch wozu soll ein Patient ein zusätzliches Risiko eingehen, so lange der Nutzen nicht bei ihm, sondern eher beim Hersteller liegt?